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In Race for the Galaxy müssen die Spieler versuchen, ein galaktisches Imperium aufzubauen. Dies geschieht durch das Besiedeln und Erobern von Welten, durch gesellschaftliche und technologische Entwicklungen sowie durch das Produzieren und Verbrauchen von Gütern. Die Spieler erhalten dafür Siegpunkte; es gewinnt, wer bis zum Spielende die meisten Siegpunkte sammeln konnte.
Bei Spielbeginn erhält jeder Spieler eine Startwelt als Ausgangspunkt sowie sechs Handkarten, von denen er vier behält. Das Spiel läuft rundenweise ab, jede Runde besteht aus bis zu fünf Phasen. Die tatsächlich zu spielenden Phasen werden zu Beginn einer Runde bestimmt, indem jeder Spieler eine Phase wählt und verdeckt eine entsprechende Aktionskarte auslegt (beim Zweispieler-Spiel wählt jeder Spieler zwei Phasen). Anschließend werden von allen Spielern nur diejenigen Phasen gespielt, die von mindestens einem Spieler gewählt wurden. Die Phasen sind:
I: Erkunden: Nachziehen von neuen Handkarten
II: Entwickeln: Möglichkeit zum Ausspielen einer Entwicklungskarte
III: Siedeln: Möglichkeit zum Ausspielen einer Weltkarte (Besiedelung oder militärische Eroberung)
IV: Verbrauchen: Eintauschen von produzierten Gütern gegen Siegpunkte und/oder Handkarten
V: Produzieren: Produktion von Gütern auf ausliegenden Welten
Entwicklungskarten repräsentieren gesellschaftliche oder technologische Entwicklungen und bringen dem Spieler fortan bestimmte Vorteile im Spiel. Welten können im weiteren Spielverlauf bestimmte Güter produzieren. Güter sind in vier Kategorien aufgeteilt und können in Verbrauchsphasen gegen neue Handkarten und Siegpunkte eingetauscht werden können. Nahezu alle ausgespielten Entwicklungs- und Weltenkarten bringen zusätzlich auch Siegpunkte.
Das Ausspielen von Entwicklungen und unbesiedelten Welten verursacht Kosten, die der Spieler durch das Abwerfen von Handkarten begleichen muss. Manche Welten können nicht besiedelt, sondern müssen militärisch erobert werden. Dies erfordert den vorherigen Aufbau einer genügend starken Militärmacht durch das Ausspielen entsprechender Welten und Entwicklungen.
Das Spiel endet, wenn ein Spieler 12 Karten oder mehr ausliegen hat oder die Siegpunktchips aufgebraucht sind. Es gewinnt dann derjenige Spieler, der die meisten Siegpunkte sammeln konnte.